第十八章：屠宰场
随机分配的筛选试验是烦人的。一个问题要耗时多年，而且需要大规模的项目工程才能找到答案。（但是……）没有别的更好的选择了。
——H.J.德·科宁（H.J.de·Koning），2003年
《肿瘤学年报》（Annals of Oncology）
最好的“医生”似乎对疾病有第六感。他们能感受它的存在，知道它在那里。在任何知性过程还不能对之定义、分类，并在用语言描述之前，就能感知它的严重性。病人对于医生的感觉也是相同的：能感到他的专注、机警和严阵以待；知道他的关怀。每一个医学学生都不应该错失观察这种境遇的机会。在医学史上，这是最富有戏剧性、剧情、情感和历史性的一幕。
——迈克尔·拉克姆（Michael·Lacombe），1993年
《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）
20世纪40年代，在贝塞斯达（Bethesda）这个被人比作郊区高尔夫俱乐部的一家研究所建筑里，肿瘤学的新型武器被应用在活生生的病人身上。
1955年4月，马里兰一个潮湿的春日里，国家癌症研究所新招募的一位叫作埃米尔·弗雷瑞克（Emil·Freireich）的研究员，走进红砖临床中心大楼的新办公室。他恼怒地发现门牌上他的名字竟被拼错了，后面五个字母都不见了。门牌写成了“埃米尔·弗雷（Emil·Frei）医学博士”。“我的第一个想法当然是：这不就是政府部门的典型作风吗？”
其实名字并没有拼错。弗雷瑞克走进办公室，遇到了一位自称“埃米尔·弗雷”（Emil·Frei）的高个子年轻人。他自己的办公室就在隔壁，上面的名字拼写正确。
尽管名字如此相似，但两位埃米尔的个性截然不同。弗雷瑞克年仅35岁，刚刚结束在波士顿大学的血液学研究项目。他个性张扬、脾气火爆并富有冒险心，说话又快又冲，在洪亮的声音之后往往发出真情流露的爽朗笑声。他曾经在芝加哥库克县医院步调飞快的“55号病房”做过实习医师，由于他的表现令医院非常头痛，以至于被提前解除了合约。在波士顿，弗雷瑞克与切斯特·基弗（Chester·Keefer）一起工作，后者曾和迈诺特共事，曾在“二战”中主导生产青霉素。抗生素、叶酸、维生素和叶酸拮抗物，这些东西进入了弗雷瑞克的灵魂。他非常欣赏法伯——不仅欣赏法伯的心思缜密和专业素养，更欣赏法伯的不守礼仪、易于冲动、大义无私，他能快速说服捐助者，也能瞬间激怒敌人。弗雷后来曾说：“我从未见过弗雷瑞克有稳重的时候。”
如果弗雷瑞克是电影中的一个角色的话，他肯定会需要一个搭档，就像劳拉之于哈迪，或是菲利克斯之于奥斯卡一样。那天下午，在国家癌症研究所的门前和他邂逅的那位瘦高男人就是他的搭档。弗雷瑞克直率莽撞，敏感冲动；而弗雷则冷静沉着，慎重自持，是一位泰然自若的谈判家，但更喜爱幕后工作。同事大多用“汤姆”这个小名来称呼他。弗雷在20世纪30年代是圣路易斯大学的一名艺术生。直到40年代末，他才如梦初醒地进了医学院。朝鲜战争期间，他在海军服役，然后返回圣路易斯大学做内科住院医生。他魅力十足、言语温和、谨言慎行。观察他管理重病儿童和他们性急的神经质父母，就好像看游泳冠军掠过水面一样轻松自如，游刃有余。
负责把两位埃米尔带到贝塞斯达的人，是国家癌症研究所临床中心的新所长戈登·朱布罗德（Gordon·Zubrod）。朱布罗德头脑聪明、仪表堂堂，行事深思熟虑。他是一位临床医生，同时还是一位科学家，一向以从容不迫闻名。朱布罗德之前在国家卫生研究院时，在“二战”前后花了近十年时间开发了抗疟药物（antimalariadrugs），这一经历深深影响了他早期对癌症临床试验的兴趣。
朱布罗德对儿童白血病特别感兴趣，也就是让法伯致力于临床研究最前线的那种癌症。但是朱布罗德知道，对抗白血病，就是对抗它的猛烈和脆弱，对抗它的喜怒无常和不可预测的突然发作。药物测试可以进行，但是首先，要让孩子们活着。朱布罗德是这个领域的精英代表，被弗雷瑞克称为癌症研究的“艾森豪威尔”，他很快召集两位年轻医生镇守在病房前线：就是弗雷瑞克和弗雷，他们刚刚各自从波士顿和圣路易斯的研习员岗位结业。弗雷开着破旧的老式斯图贝克汽车，横跨整个美国，来投奔朱布罗德。弗雷瑞克则在几周后加入，他开着自己摇摇晃晃的奥尔兹莫比尔牌汽车而来，里面有他的全部家当、怀孕的妻子和九个月大的女儿。
这种组合很容易变成一场灾难，但是它很奏效。就在刚开始的时候，两位埃米尔发现他们两人之间可以相辅相成。他们的合作代表了贯穿肿瘤学基础研究工作中深深的知性分歧，即谨小慎微与大胆实验二者之间的分歧。弗雷瑞克一次又一次地奋力撬动杠杆的一端，往往让病人如临深渊，而这时候，弗雷会把杠杆压回来，保证这些新奇、狂想，但往往有很深毒性的新疗法，可以被小心谨慎地推进。弗雷和弗雷瑞克之间的拉锯战很快变成国家癌症研究所中的标志性争斗。一位研究员回忆：“那段时间，弗雷的工作就是防止弗雷瑞克惹上麻烦。”
朱布罗德有他自己的计划，不让白血病研究惹出麻烦。因为新药、组合试剂和试验的激增，朱布罗德担心各机构会自相残杀，陷入一味争夺病人和实验方案的境地，忘记真正的目标是与癌症作战。纽约的伯奇纳尔、波士顿的法伯、罗斯维尔癌症中心的詹姆斯·霍兰德（James·Holland）以及国家癌症研究所的两位埃米尔，都急切地想要开始临床试验。因为急性淋巴细胞白血病是一种罕见的疾病，每一位病人都是白血病实验的珍贵资源。为了避免冲突，朱布罗德提议建立一个研究者的“联合会”，以此来共享病人、实验、数据和知识。
这项提议改变了整个领域。罗伯特·梅尔（Robert·Mayer，他之后成为其中一个小组的负责人）回忆说：“朱布罗德的合作小组模式激励了癌症医学。学术界的肿瘤学家第一次拥有了归属感，癌症医生再也不是流浪汉了，再也不是‘在医院地下室里开毒药处方’的人了。”第一次小组会议由法伯主持，会议获得了巨大成功。学者们同意尽快进行一系列共同试验，命名为方案性实验。
接下来，朱布罗德开始着手策划推动试验进行。他提出，癌症试验迄今为止都是杂乱无章、令人尴尬的。肿瘤学者要努力赶上医学界最好的试验。而要学习如何操作客观、公正、和最先进的临床试验，他们必须先学习抗生素的发展史。
20世纪40年代，新型抗生素闯入人们的视线，内科医生也遇到了一个重大的困境：应该怎样客观地检验新药的功效？在英国的医学研究会（Medical Research Council），这是一个亟待解决的首要问题，也是令医生们怀恨不止的问题。40年代早期，一种新抗菌药物（链霉素）的发现，引起了一阵关于“肺结核能够被治愈”的乐观风潮。链霉素在培养皿中能杀死导致结核病的分歧杆菌，但是它能否在人体中奏效还未可知。这种药供应很少，医生们只能用几毫克链霉素来治疗各种其他感染。想要定量施用链霉素，需要进行一次客观的实验，来检测它在人体内对结核病的功效。
但是需要怎样做这个实验呢？布拉德福德·希尔（Bradford·Hill）这位曾患过肺结核的英国统计学家提出了一个特别的解决方案。希尔一开始就明白，任何人操作实验都会带有偏见。每次生物实验都需要一个“对照组”，也就是未被治疗的个体组，用来判断治疗是否有效。但是，如果让医生自己选，他们会不可避免地（即使也许是不由自主地）选择某类病人，然后再用主观的标准评价药物在这些有高度倾向性的人群中的效果，因而造成构筑在偏好上的偏见。
希尔提出解决上面所说的偏向性的办法是，随机派分病人接受链霉素治疗或服用安慰剂。通过随机选择病人消除分配病人时医生的偏好，加强中立性，从而严格检测假说是否正确。
希尔的随机试验成功了。链霉素治疗组比安慰剂组表现出更好的效果，确定这种抗生素是一种新的抗结核病药物。但也许更重要的是，希尔首创的方法被永久地奉为经典。对于医学家来说，随机试验成了评价所有干扰因素的最严格的方法，是最不容易产生偏见的方法。
朱布罗德被这些早期的抗菌实验所激励。20世纪40年代晚期，他也用同样的方法来检验抗疟药，并且提出把它们作为国家癌症研究所检验新医疗方案的基本原则。研究所的试验应该系统化：每次试验要检验一个逻辑或假说的重要部分，得出是或非的结果。试验将按部就班地进行：一次试验的经验教训会引导下一次试验，以此类推，不断进步，直至白血病被完全治愈。试验将尽可能客观、随机，清楚公正地分配病人和评估反应。
朱布罗德、弗雷和弗雷瑞克从抗菌世界中所学到的，不仅仅是试验方法。弗雷瑞克回忆：“分析抗生素的抗药性让（我们）思考了很多。”法伯和伯奇纳尔分别在波士顿和纽约失望地发现，仅使用一种药物治疗白血病，不可避免会引发抗药性，结果是药效时有时无，最后彻底失去疗效。
这种情况让人们想起了肺结核。和癌细胞一样，如果只使用一种药物的话，引起结核病的分歧杆菌也会对抗生素产生抗性。从单一药物中存活下来的细菌，会分裂增殖、产生突变，获得抗药性，因而导致之前的药物失去效果。为了阻止这种抗性，治疗结核病的医生们不得不使用抗生素的“闪电战”，也就是同时使用两种或三种抗生素，如同一张厚实的“药毯”，来闷死所有分裂的细胞，击退细菌的抗性，因而尽可能彻底地消灭感染。
对抗癌症能同时试验两种或三种药物吗？还是会因毒性太强而立刻致人死亡？弗雷瑞克、弗雷和朱布罗德研究了抗白血病药物的药单，组合药物的概念越来越清晰地浮现出来：尽管两种或两种以上药物的组合有毒性，但要治愈白血病很可能非它莫属。
他们开展的第一个方案是检测不同剂量的两种最有效的抗白血病药物组合——法伯发现的氨甲喋呤和伯奇纳尔的6-巯基嘌呤。有三家医院同意参与检测：国家癌症研究所、罗斯维尔癌症中心和纽约水牛城儿童医院。试验的目的被特意地简化了。一组病人接受强效、高剂量的氨甲喋呤治疗，另一组则使用温和、少量的剂量。共有84位病人登记检测。在检测开始那天，患儿的父母被随机发放了密封的白色信封。
尽管参与这一实验的医院较多，且不乏自负者，试验却进行得出奇地顺利。毒性加倍了，两种药的疗程几乎令人难以忍受。但是给猛药的一组进展更好，药效更长且更加稳固。不过这种疗法还远达不到治愈的目标：即使是被强效药物治疗的患儿也很快复发，一年以后死去。
首个方案开创了重要的先例。朱布罗德和法伯喜爱的“癌症合作小组模式”终于开始运转了。三家独立医院的几十位医护人员和病人结合起来，遵循同一个准则治疗一组病人，而且每位医护人员都克制自己的个性，完全地服从指导。弗雷写道：“这项工作是恶性肿瘤疾病化学疗法中第一批比较研究项目中的一个。”往往属于临时性的、孤注一掷的抗癌策略终于得到了统一。
1957年冬天，白血病小组开始了对第一次试验的修正性试验。这一次，一组病人接受组合试剂，另外两组各用一种药物。随着问题划分得越来越清楚，答案也变得越来越明了。只给一种药的反应并不很好，有效率介于15～20%。但当氨甲喋呤和6-巯基嘌呤结合起来作用的时候，缓解率一下子达到了45%。
两年后的1959年，他们开始着手下一项化疗方案，进入更加危险的领域。病人先以两种药物治疗让病情达到完全缓解。之后一半的人在接下来的几个月中接受更多的药物治疗，而另一半人则服用安慰剂。这一阶段的治疗模式与此前保持一致。结果，接受更密集治疗的那组病人，其疗效更长久稳固。
随着一次又一次的试验，小组在一点点地推进，像弹簧的一端被释放了一样，一点点地伸展开来。在关键的六年中，白血病研究小组逐渐由给病人一种或两种药物增加到四种，而且是连续给药。到了1962年冬天，白血病医学的指针很明确地指向了一个方向。如果两种药比一种好，三种比两种好，那么四种抗白血病药共同作用会产生什么效果呢？如同对抗结核病一样，组合用药会产生什么效果呢？
弗雷和弗雷瑞克感觉到，这必然会成为国家癌症研究所试验中的最高点。即使他们潜意识里相信这回事，但也有几个月的时间都不敢声张。弗雷瑞克知道：“阻力将是巨大的。”白血病病房早被国家癌症研究所的其他人叫作“屠宰场”了。弗雷瑞克说：“使用三种或四种高度细胞毒性的药物来治疗患儿这个想法，被认为是残忍且疯狂的，即使是朱布罗德也不能说服大家去尝试。没有人愿意把国家癌症研究所变成国家屠宰场研究所。”