第一章:1950年对白血病的描述

1947年12月的一个早晨,在波士顿的一间实验室里,一个叫西德尼·法伯的人,正在焦急地等待着一个从纽约寄来的包裹。这间号称“实验室”的斗室返着潮气,只有大约六米多长、四米多宽的房间,比药剂师的配药室大不了多少,几乎被塞在儿童医院大楼后巷的一间半地下室里,通风很差。距离这里几百米远的内科病房,各项工作正缓缓地开始。穿着白色病号服的病童们躺在铁制病床上,不安地动来动去。医生和护士在病房之间来来往往,忙着查病历、下医嘱和配药。但是,法伯的实验室却是一片空荡清冷,各种化学品挤在一起,玻璃罐堆在冰冷的走廊里,一直延伸到医院主楼。空气中散发着防腐剂甲醛的恶臭。这里没有病人,有的只是尸体和各种病体组织。它们是通过地下通道送来的,将被用于解剖和各种检验。法伯是一位病理学家,他负责制作标本、解剖尸体、识别细胞和诊断疾病,但从不治疗病人。

法伯的专业是小儿病理学,即研究儿童疾病。他花了近20年,在地下室里痴迷地盯着显微镜搞研究,取得的学术成就,使他升任儿童医院的病理科主任。但在法伯眼里,病理学正在与医学分道扬镳,成为了过度关注死者的一门学科,而拉大了与生者的距离。现在,他已经厌烦了这种只能侧面冷眼旁观疾病、却不接触或治疗活生生的病人的工作;他受够了只面对组织和细胞,觉得自己碰到了职业的“玻璃屋顶”。

因此,法伯决定要在职业方向上做出重大转变。他不想再继续眯眼盯视显微镜下无生命的标本,他要奋起一跃,跳到楼上的诊室——从他了若指掌的微观世界,跳到患者与疾病的广阔天地中;他要利用从病理标本中获得的知识,设计出新的治疗手段。而来自纽约的包裹里,就装着几瓶叫作“氨基喋呤”(aminopterin)的黄色结晶化学品,它们被运送到法伯在波士顿的实验室,为阻止儿童白血病的恶化带来一丝希望。

如果法伯事先请教过楼上病房里的任何一位小儿科医生,问问开发出抗白血病药物的可能性有多大?他们一定会劝他不要枉费心机了。一百多年以来,儿童白血病令众多医生着迷、困惑,又备感挫折。这一疾病经过了各种精心分析、分类、再分类和再细分;儿童医院图书馆书架上排列着散发着霉味的皮面书,如安德森(Anderson)的《病理学》(Pathology)或博伊德(Boyd)的《内科病理学》(Pathologyofinternal Diseases)。这些书的每一页都充斥着白血病细胞图,并附有详细的细胞分类学说明。然而,所有这些知识,反而进一步放大了医学的无力感。白血病就像蜡像馆里的蜡像一样,变成了一个空洞而迷人的物件,人们对它进行极其详尽的研究和拍照取像,却没有任何治疗或实用进展。一位肿瘤学家回忆说,“白血病让医生们在各种医学会议上争论不休,但却完全无助于他们的病人”。急性白血病患者入院,让医院一阵骚动,经过几轮夸张的专业讨论,接下来,正如医学期刊冷冷的评论一般,“确诊、输血,然后送回家等死”。

自从发现白血病以来,对该疾病的研究就陷入了混乱和绝望之中。1845年3月19日,苏格兰医生约翰·贝内特(John·Bennett)描述了一个不同寻常的病例:一名28岁的铺路工,脾脏莫名肿大。贝内特记录道:“他面色黯沉,平常身体健康且自律;自述在20个月前,开始感到特别劳累,并一直持续至今。去年6月,他发现腹部左侧有个肿瘤,逐渐增大,直到四个月后稳定下来。”

这名铺路工人的肿瘤可能已经到了末期的稳定点,但是他的身体健康状况反而加速恶化。在接下来的几周里,贝内特的病人症状日益加剧:发热、阵发性出血、突发腹痛等症状接踵而至,随后发作频率加快,并且程度一次比一次严重。肿瘤很快就扩散到了腋窝、腹股沟和颈部,病人命悬一线。虽然对他采取了常用的水蛭吸血和放血治疗,但都无济于事。几个星期后,进行尸检时,贝内特确信他发现了这些症状背后的病因——病人的血液中充满了白细胞(白细胞是脓液的主要成分,往往是感染的重要标志,贝内特推测铺路工人的死因就在于此)。他自信地写道:“对我来说,这一病例特别有价值,因为它将有助于证明血管系统内也会广泛分布着脓液。”

这一解释本来应该是完美无瑕的,但问题是,贝内特无法找到脓液的来源。在尸检时,他翻来覆去仔细检查了尸体,对出现脓肿和伤口体征的组织和器官进行了逐一排查。但没有发现其他的感染病灶。血液看似是自己败坏、化脓的,自然消耗后就变成了脓液。于是贝内特将这个病例确定为“血液化脓”,就此结束了对它的研究。

当然,贝内特认为的“血液自动化脓”是错的。在贝内特描述了铺路工的病症之后,仅仅四个月刚过,年仅24岁的德国研究者鲁道夫·魏尔啸(Rudolf·Virchow)独立发表了一篇病例报告,其内容和贝内特发现的病例惊人地相似。魏尔啸的病人是一位55岁左右的厨师。白细胞在她血液中爆发性地增长,在其脾脏中形成了浆状黏稠物。在对她进行尸检的时候,病理学家无需借助显微镜,就能分辨出在红细胞上面浮着一层浓稠如乳状的白细胞。

魏尔啸知道贝内特的病例,但是,他无法令自己相信贝内特的理论。魏尔啸认为,血液不会无缘无故地突然转变成另一种东西。此外,该病不同寻常的症状,也令他百思不得其解——脾脏增大是怎么回事?身体没有任何伤口或者化脓之处,又是怎么回事?魏尔啸开始考虑,是不是血液本身有问题?他无法找到统一的解释,但又想为这种病寻找一个名字,最终确定用“weissesBlut”——“白血”一词,这只不过是如实描述了他在显微镜下看到的几百万白细胞。1847年,他把这个名字改为听起来更学术化的“leukemia”,这个词来源于“leukos”一词,在希腊语中表示“白色”。

把疾病名称从夸饰的“血液化脓”改名为平实的“白血病”,很难说反映了命名者的科学天才。但是,这对“理解白血病”却产生了深刻的影响。一种疾病在刚刚被发现的时候,人们对它的理解只是一个脆弱的想法、一朵温室里的花,深深地受到了其名称和分类的影响。[一百多年后的20世纪80年代初期,另一种疾病的名称改变——从“同性恋相关免疫疾病”(gayrelated immune disease,GRID)变成了“获得性免疫缺陷综合征”(acquire dimmunede ficiencysyndrome,艾滋病AIDS),标志着人类对该病的认知发生了巨大的改变。]魏尔啸像贝内特一样不了解白血病。但是,他没有像贝内特那样不懂装懂,他的见解完全出自于“负面效应”(negative)的视角。他抹掉黑板上所有的先入之见,清理出了一片可供思考的天地。

这个谦逊的名称(及其内含的对病因的谦虚理解)集中反映了魏尔啸的医学方法。魏尔啸身为维尔茨堡大学的年轻教授,其工作成就很快便超越了对白血病的命名。作为一名训练有素的病理学家,他开启了一项以简单的细胞学术语来描述人类疾病的计划,这项事业将耗尽他一生的时间。

这项计划因挫折而诞生。魏尔啸于19世纪40年代初进入医学界,当时,几乎每一种疾病都归因于某种无形力量的作用:瘴气、神经症、败坏的体液、歇斯底里。这些看不见的东西,令魏尔啸备感困惑,他转而以无比的热忱来研究他所能观察到的——显微镜下的细胞。1838年,在德国工作的植物学家马蒂亚斯·施莱登(Matthias·Schleiden)和生理学家西奥多·施万(Theodor·Schwann)主张,所有生物体是由被称为“细胞”的基础材料构建而成的。魏尔啸借用这种思想,并把它发扬光大,创建了一种人类生物学的“细胞理论”。它立足于两个基本原则:首先,像所有动物和植物一样,人体是由细胞组成的;第二,细胞只能来自于其他细胞,用他的话来说就是“细胞来自于细胞”(omnis cellula e  cellula)。

这两项原则看似简单,却能够使魏尔啸就“人类生长的本质”问题,提出一个至关重要的假说。如果细胞只能起源于其他的细胞,那么“生长”就只能以两种方式发生:或者通过增加细胞数量,或者通过增大细胞体积。魏尔啸把这两种方式分别称为“增生”(hyperplasia)与“肥大”(hypertrophy)。“肥大”发生时,细胞数量并未改变,而仅仅是每一个单细胞的体积都发生了增大,就像一只气球被气吹起来了。与此相反,“增生”则是由于细胞数量增生而成长。每一种人体组织的生长,都可以用增生和肥大这两个术语来描述。在成年动物中,脂肪和肌肉通常是通过“肥大”来生长的。相比之下,肝脏、血液、肠道和皮肤,都是通过“增生”来成长的——细胞变成细胞,变成越来越多的细胞(omnis cellula e cellula e cellula)。

这个解释颇具说服力,并且引发了一种新的认识——不仅是对细胞“正常生长”的新认识,也是对“病理性生长”的新认识。病理性生长也像正常生长一样,可以通过肥大和增生而实现。当心肌受迫推动一个堵塞的大动脉出口时,它常常让每一个肌肉细胞都变得更大,以制造更大的力量,最终导致心脏生长得过大,以至于可能无法正常发挥功能,这就是病理性肥大。

相反的,并且对本书的故事更重要的是,魏尔啸很快就碰巧发现了典型的病理性增生——癌症。通过显微镜观察肿瘤的生长,他发现了细胞的不受控制的生长——极端形式的增生。魏尔啸检查癌变结构的时候,发现这种生长往往似乎自己有了生命,细胞就好像被一种神秘的新力量驱动着生长。这不仅是通常意义上的生长,而是另一种重新定义的、新形式的生长。虽然魏尔啸并不理解这种生长所依赖的机制,但是他颇有先见之明地把其称为“瘤形成”(neoplasia)——一种新的、难以解释的、扭曲的增长,一个回响在整个癌症历史中的词汇。

魏尔啸于1902年去世时,新的癌症理论已经慢慢地从所有这些观察中整合提炼出来。癌症是一种病理性增生导致的疾病,癌变的细胞获得了自由分生的意志。这种异常的细胞分裂失控,造成组织块(肿瘤)入侵人体器官、破坏正常的组织。这些肿瘤也会从一个部位散布到另一个部位,如在骨骼、脑、肺等距离该病灶相对较远的部位出现病症,这种现象被称为“转移”。癌症有多种不同的形式:乳腺癌、胃癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病和淋巴瘤等。但就细胞层面而言,所有这些疾病都与之息息相关。在每一种病症下,细胞都有相同的特征:失控的病理性细胞分裂。

有了这样的认识,19世纪80年代后期,研究白血病的病理学家重新回到了魏尔啸的工作轨迹——白血病不再是“血液化脓”,而是血液中的“瘤形成”。贝内特的早期幻想,引发科学家们创造出一个幻想的领域——他们去白血病细胞中寻找各种看不见的寄生物和细菌(并且还尽善尽职地找到了)。但是,一旦病理学家停止寻找传染性病因,重新调整显微镜聚焦于这种疾病,就发现白血病细胞和其他形式的癌细胞之间具有明显的类同性。白血病是一种血液中白细胞恶性增殖的疾病。它是熔融的、液态形式的癌症。

有了这种开创性观察,白血病研究突然变得清晰起来,并且突飞猛进。20世纪初,医学界已经清楚白血病具有几种形式:它可能是慢性平缓发展的,缓慢地腐蚀骨髓和脾脏,如魏尔啸遇到的原始病例(后来被称为慢性白血病);或者可能是急性剧烈的,仿佛在“人格”上是一种截然不同的疾病——突然的发热、阵发性出血,以及令人瞠目的细胞快速增生,这是贝内特的患者情况。

第二种形式被称为急性白血病,根据所涉及的癌细胞类型,又进一步分为两个亚型。正常血液中的白细胞,可大致分为两种类型的细胞——髓样细胞与淋巴细胞。急性髓细胞性白血病(AML)是髓样细胞的癌症。急性淋巴细胞白血病(ALL)是不成熟的淋巴细胞的癌症(较成熟的淋巴细胞的癌症被称为淋巴瘤)。

儿童中,最常见的白血病是急性淋巴细胞白血病,它几乎总是迅速而致命。1860年,魏尔啸的学生迈克尔·安东·比尔默(Michael·Anton·Biermer)描述了已知的第一例这种形式的儿童白血病。五岁的玛丽亚·斯派尔(Maria·Speyer)精力充沛、活泼俏皮,是维尔茨堡一位木匠的女儿。因为在学校里昏睡,并且皮肤上出现血色的瘀伤,她被带到诊所就诊。第二天早上,她的颈部僵硬,开始发烧,于是家人促请比尔默来家中访诊。那天晚上,比尔默抽取了玛丽亚的静脉血液,借着烛光在显微镜下观察血液涂片,发现其中有数以百万计的白血病细胞。玛丽亚断断续续地睡到深夜。第二天黄昏,当比尔默兴奋地向同事们展示“一个精致的白血病病例标本”的时候,玛丽亚口吐鲜血,陷入昏迷。待比尔默当晚再次去她家访诊时,孩子已经死亡几个小时了。从首发症状到诊断到最后死亡,病情的发展迅猛、无情,持续了还不到三天。

虽然卡拉的病情发展远不如玛丽亚·斯派尔的那样来势汹汹,但它本身也甚为骇人。一般而言,成人每毫升血液中约有5000个白细胞。但卡拉每毫升的血液中有9万个白细胞——几乎是正常水平的20倍。其中95%是原始造血细胞——以疯狂的速度产生的恶性淋巴样细胞,但它们却无法成长为成熟的淋巴细胞。急性淋巴细胞白血病和其他癌症一样,癌细胞过量增生的同时,正常细胞的成长也莫名地终止。于是产生了过多的淋巴样细胞,但因之不能成熟,它们无法履行其对抗细菌的正常功能。卡拉虽有过量的淋巴细胞,但却免疫力低下。白细胞是在骨髓中产生的。我在初次见到卡拉的第二天上午,在显微镜下看见了她的骨髓穿刺活检样本,发现它极不正常。骨髓虽然表面上看是无定形的,但事实上,骨髓是一个高度组织化的组织,是成人的造血器官。通常情况下,骨髓活检含有“骨针”,这些“骨针”正是血细胞生长的岛屿——培养新血液的苗圃。在卡拉的骨髓中,这个组织已被完全摧毁。一波又一波的恶性原始细胞充满了(骨)髓隙,覆盖了所有的骨骼和组织,没有留下任何造血的空间。

卡拉处在“生理深渊”的边缘。她的红细胞计数降得太低,已无法进行充分的氧气供应(现在回想起来,她的头痛,是缺氧的第一个迹象)。她的血小板(负责凝血的细胞)已经崩溃到几乎为零,导致了她身体上的瘀伤。

她的治疗需要非凡的技巧,需要进行化疗来杀死白血细胞,但是化疗同时会大量消灭残存的正常血细胞。为了拯救她的生命,我们要把她推入深渊之渊。对卡拉来说,唯一的出路,就是置之死地而后生。

1903年(魏尔啸在柏林去世一年后),西德尼·法伯出生在纽约州的水牛城。他的父亲西蒙·法伯(Simon·Farber)在波兰时是船员,19世纪末移民美国,从事保险代理的工作。这个家庭住在城东边一个封闭、保守的犹太社区,与经济不稳定的店主、工厂工人、簿记员和商贩为邻。老法伯望子成龙,为孩子们的学业设立了很高的标准。他们在楼上可以使用犹太人的意第绪语,但在楼下只许说德语和英语。老法伯经常把一些课本带回家,散放在饭桌上,希望每个孩子选择一本书熟读,然后为他做详细的读书报告。

西德尼·法伯在14个孩子中排行老三。他在这种高期望的环境中茁壮成长。在大学里,他主修了生物学和哲学。其间,他靠着在音乐厅演奏小提琴半工半读,完成了自己的大学学业,于1923年从水牛城大学毕业。由于能说一口流利的德语,他得以先后在德国海德堡和弗赖堡接受医学训练,表现出色。第二年,他挤进了波士顿哈佛医学院,成为一名二年级医学生(从纽约中转海德堡,回到波士顿——这种绕弯的求学路线,当时并不少见。20世纪20年代中期,犹太学生往往发现自己没有机会进入美国医学院,于是他们经常在欧洲,甚至德国的医学院取得成功之后,再返回故土美国学习医学)。法伯以一名外来的转学生身份进入哈佛大学,同学们发现他为人傲慢,令人难以忍受。而他自己也备受折磨,因为他要重修已经学过的课程。他为人一本正经、严谨、细致,装束和行事又拘泥刻板,风度威严。因为有上课时穿正式西装的癖好,他很快就获赠绰号“四扣西德”。

20年代晚期,法伯完成了病理学的高级培训,在波士顿儿童医院担任该院第一位全职病理学家。他完成了一部出色的儿童肿瘤分类研究报告,以及一本教科书——《尸检》(The Post mortem Examination)。它被人们普遍奉为该领域的经典之作。30年代中期,他已经是一名杰出的病理学家,牢牢地困在医院的后巷里,被人称作“给死人看病的医生”。

然而,法伯内心翻滚着治病救人的渴望。1947年夏天,他坐在地下室的实验室里,突然脑海里灵光一闪。在所有的癌症中,他要选择把注意力重点放在最古怪、最无望的病种上面——儿童白血病。根据他的推断,要理解整个癌症,你需要从它复杂的底部开始,也就是它的“地下室”。而白血病,尽管有许多特质,却也有一项独特的诱人之处——它是可以计量的。

科学始于计数。要理解某一现象,科学家必须首先描述它;为了客观地描述它,就首先必须对它进行测量。如果癌症医学要转变成一门严谨的科学,就需要对癌症进行某种形式的测量——用某种可靠的、可重复的方式来进行计量。

在“可测量”这一方面,白血病几乎有别于所有其他类型的癌症。在CT扫描和核磁共振这些手段问世之前,对于肺内或乳房内的固体肿瘤的大小变化,几乎不可能进行数值测量——你无法测量你看不到的东西(除非进行外科手术)。但白血病细胞,在血液中自由浮动,可以像测量血细胞那样容易地进行计量——只需提取血液或骨髓的样本,然后放到显微镜下观察即可。

法伯推断:如果可以对白血病细胞进行计数,那么任何治疗手段,比如把一种化学物质置入血液循环,其在患者体内产生的效力都可以得到评估。他可以观察到血液中细胞的生死,并用它来衡量用药的成与败。他可以对癌症开展一项“实验”。

这一想法在法伯脑海里挥之不去。在20世纪40年代和50年代,年轻的生物学家们深受观微知著思想的激励。因为从简单入手、自下而上的研究,能对复杂性达成最好的理解。如细菌这样的单细胞生物将揭示如人类这般大型多细胞动物生命的运作。1954年,法国生物化学家雅克·莫诺(Jacques·Monod)隆重宣布:大肠杆菌(一种微小的细菌)所揭示的真相,也必定适用于大象。

对于法伯来说,白血病就代表了这种生物范式。从这个简单的“非典型野兽”入手,他能深入探索其他更为复杂的癌症世界;细菌也可以教他如何来思考大象。法伯天生就是一位反应敏捷的直觉型思想家。在这里,他同样凭着本能快速做出了判断。那个10月的早晨,从纽约寄来的包裹正在实验室里等他。他撕开包裹,拿出装有化学品的玻璃瓶,同时几乎没有意识到,他正在揭开一席对于癌症全新思考的大幕。